Enea Silvio Piccolomini được bầu làm Giáo hoàng năm 1458.

Chống quân Ottoman

Chương trình của triều đại Pius II là thống nhất Âu châu và bảo vệ Ky-tô giáo chống đế quốc Ottoman đang trên đà lớn mạnh. Ông đã dự định tổ chức một cuộc Thánh Chiến chống lại quân Thổ.

Để giúp đỡ các tỉnh bị người Ottoman thôn tính, ông thành lập một liên minh giữa các vua nước Pháp, Burgundy, Hungary và Tổng trấn Venice. Nhưng đại hội nghị mà Giáo hoàng triệu tập các nước lớn tại Mantua (1459-1460), không được mấy vua chúa đến tham dự.

Vua nước Hunggari là Mathias Corvin cùng với các con của Hunyadi vẫn còn đẩy lui được quân đội Ottoman. Nhưng ở Albania, Georgio Castriota đã chịu thất nại. Trước sự lãnh đạm, chia rẽ của Tây phương, Giáo hoàng Piô II thân chinh dẫn đầu một cuộc tiến công bằng đường thủy. Nhưng ông kiệt sức và chết trước khi tới Ancona ngày 14.8.1464.

Ông đã cố gắng nhưng không thành công trong việc làm cho sultan Ottoman là Mehmed II trở lại, bằng cách dùng quyển "Examen critique du Coran" (Nghiên cứu phê bình kinh Coran) của Nicolas de Cues.